Bạch cầu là gì? Các công bố khoa học về Bạch cầu

Mặc dù phân tích biểu hiện RNA toàn bộ hệ gen đã trở thành một công cụ thường xuyên trong nghiên cứu y sinh, việc rút ra hiểu biết sinh học từ thông tin đó vẫn là một thách thức lớn. Tại đây, chúng tôi mô tả một phương pháp phân tích mạnh mẽ gọi là Phân tích Làm giàu Bộ gen (GSEA) để diễn giải dữ liệu biểu hiện gen. Phương pháp này đạt được sức mạnh của nó bằng cách tập trung vào các bộ gen, tức là các nhóm gen chia sẻ chức năng sinh học chung, vị trí nhiễm sắc thể hoặc sự điều hòa. Chúng tôi chứng minh cách GSEA cung cấp những hiểu biết sâu sắc vào một số tập dữ liệu liên quan đến ung thư, bao gồm bệnh bạch cầu và ung thư phổi. Đáng chú ý, trong khi phân tích từng gen cho thấy ít giống nhau giữa hai nghiên cứu độc lập về sự sống sót của bệnh nhân ung thư phổi, GSEA lại tiết lộ nhiều con đường sinh học chung. Phương pháp GSEA được hiện thực hóa trong một gói phần mềm miễn phí, cùng với một cơ sở dữ liệu ban đầu gồm 1.325 bộ gen định nghĩa sinh học.

Một mô hình khảm lỏng được trình bày về tổ chức và cấu trúc thô của các protein và lipid trong màng sinh học. Mô hình này phù hợp với các giới hạn áp đặt bởi nhiệt động lực học. Trong mô hình này, các protein có vai trò quan trọng trong màng là một tập hợp không đồng nhất các phân tử hình cầu, mỗi phân tử được sắp xếp theo cấu trúc amphipathic , tức là, với các nhóm ion và cực mạnh nhô ra khỏi màng vào pha nước, và các nhóm không phân cực chủ yếu bị chôn vùi trong phần nội địa kỵ nước của màng. Các phân tử hình cầu này được lồng một phần trong ma trận phospholipid. Phần lớn phospholipid được tổ chức thành một lớp kép lỏng không liên tục, mặc dù một phần nhỏ của lipid có thể tương tác cụ thể với các protein màng. Do đó, cấu trúc khảm lỏng tương tự về mặt hình thức như một dung dịch có hướng hai chiều của các protein (hoặc lipoprotein) toàn phần trong dung môi lớp lipid phospho nhớt. Các thí nghiệm gần đây với nhiều kỹ thuật khác nhau và nhiều hệ màng khác nhau đều phù hợp với và góp phần bổ sung nhiều chi tiết cho mô hình khảm lỏng. Do đó, có vẻ hợp lý để đề xuất các cơ chế khả dĩ cho các chức năng màng và các hiện tượng do màng trung gian dưới ánh sáng của mô hình. Là ví dụ, các cơ chế có thể khảo nghiệm bằng thực nghiệm đang được đề xuất để giải thích các biến đổi trên bề mặt tế bào trong chuyển hóa ác tính và các hiệu ứng cộng tác thể hiện trong tương tác của màng với các ligand cụ thể.

Ghi chú thêm trong bản in : Kể từ khi bài báo này được viết, chúng tôi đã thu được bằng chứng siêu vi cấu trúc electron rằng các vị trí liên kết concanavalin A trên các màng của virus SV40 biến đổi nguyên bào sợi chuột (tế bào 3T3) có mật độ tập trung nhiều hơn so với các vị trí trên màng tế bào bình thường, như tiên đoán bởi giả thuyết biểu diễn trong Hình 7B. Cũng đã xuất hiện một nghiên cứu của Taylor
et al.
cho thấy các hiệu ứng đáng kể được tạo ra trên bạch cầu lympho khi bổ sung các kháng thể nhắm vào các phân tử miễn dịch bề mặt của chúng. Các kháng thể gây ra sự tái phân bố và ẩm bào của các phân tử miễn dịch bề mặt này, do đó trong khoảng 30 phút ở 37°C, các phân tử miễn dịch bề mặt hoàn toàn bị loại ra khỏi màng. Những hiệu ứng này không xảy ra, tuy nhiên, nếu các kháng thể hoá trị đôi được thay thế bằng các đoạn Fab hoá trị đơn của chúng hoặc nếu các thí nghiệm kháng thể được thực hiện ở 0°C thay vì 3°C. Những kết quả này và các kết quả liên quan khác mạnh mẽ chỉ ra rằng các kháng thể bivalen tạo ra sự tập hợp của các phân tử miễn dịch bề mặt ở cấu trúc mặt phẳng của màng, điều này chỉ xảy ra nếu các phân tử miễn dịch có thể tự do khuếch tán trong màng. Sự tập hợp sau đó kích hoạt ẩm bào các thành phần màng bằng một cơ chế chưa được biết đến. Những biến đổi màng như vậy có thể có tầm quan trọng rất lớn trong việc kích thích phản ứng kháng thể đối với kháng nguyên, cũng như trong các quá trình khác của sự phân hóa tế bào.

Bạch cầu phản ứng với lipopolysaccharide (LPS) ở nồng độ nano gram trên mililit bằng cách tiết ra cytokine như yếu tố hoại tử khối u-α (TNF-α). Tiết ra quá mức TNF-α gây sốc nội độc tố, một biến chứng nhiễm trùng có khả năng gây tử vong lớn. LPS trong máu nhanh chóng liên kết với protein huyết thanh, protein liên kết lipopolysaccharide (LBP) và các phản ứng tế bào với mức độ LPS sinh lý phụ thuộc vào LBP. CD14, một kháng nguyên biệt hóa của bạch cầu đơn nhân, đã được phát hiện liên kết với các phức hợp LPS và LBP, và việc chặn CD14 bằng kháng thể đơn dòng đã ngăn cản việc tổng hợp TNF-α bởi máu toàn thể được ủ với LPS. Do đó, LPS có thể kích thích các phản ứng bằng cách tương tác với một protein liên kết hòa tan trong huyết thanh, sau đó liên kết với protein bề mặt tế bào CD14.

Nghiên cứu hiện tại chứng minh rằng bạch cầu đơn nhân người được kích hoạt bằng lipopolysaccharides (LPS) có khả năng sản xuất mức cao interleukin 10 (IL-10), trước đây được gọi là yếu tố ức chế tổng hợp cytokine (CSIF), phụ thuộc vào liều lượng. IL-10 có thể được phát hiện 7 giờ sau khi kích hoạt bạch cầu đơn nhân và mức tối đa của sự sản xuất IL-10 được quan sát sau 24-48 giờ. Những động học này chỉ ra rằng việc sản xuất IL-10 bởi bạch cầu đơn nhân người tương đối muộn so với sự sản xuất IL-1 alpha, IL-1 beta, IL-6, IL-8, yếu tố hoại tử khối u alpha (TNF alpha), và yếu tố kích thích thuộc địa bạch cầu trung tính (G-CSF), tất cả đều được tiết ra ở mức cao từ 4-8 giờ sau khi kích hoạt. Việc sản xuất IL-10 bởi bạch cầu đơn nhân được kích hoạt bởi LPS, tương tự như của IL-1 alpha, IL-1 beta, IL-6, IL-8, TNF alpha, yếu tố kích thích thuộc địa bạch cầu đại thực bào (GM-CSF), và G-CSF, bị ức chế bởi IL-4. Hơn nữa, chúng tôi chứng minh rằng IL-10, được thêm vào bạch cầu đơn nhân, khi được kích hoạt bởi interferon gamma (IFN-gamma), LPS, hoặc các tổ hợp của LPS và IFN-gamma vào đầu giai đoạn nuôi cấy, giảm mạnh sản xuất IL-1 alpha, IL-1 beta, IL-6, IL-8, TNF alpha, GM-CSF, và G-CSF ở mức phiên mã. Viral-IL-10, với các hoạt động sinh học tương tự trên tế bào người, cũng ức chế sản xuất TNF alpha và GM-CSF bởi bạch cầu đơn nhân sau khi kích hoạt LPS. Kích hoạt bạch cầu đơn nhân bằng LPS với sự hiện diện của các kháng thể đơn dòng trung hòa anti-IL-10 dẫn đến sản xuất một lượng cytokine lớn hơn so với điều trị chỉ với LPS, chỉ ra rằng IL-10 được sản xuất nội sinh đã ức chế sản xuất IL-1 alpha, IL-1 beta, IL-6, IL-8, TNF alpha, GM-CSF, và G-CSF. Ngoài ra, IL-10 có tác động tự điều hòa vì nó ức chế mạnh mẽ sự tổng hợp mRNA IL-10 trong bạch cầu đơn nhân được kích hoạt bằng LPS. Hơn nữa, IL-10 được sản xuất nội sinh được tìm thấy là chịu trách nhiệm cho việc giảm biểu hiện phức hợp hòa hợp mô chính II (MHC) sau khi bạch cầu đơn nhân được kích hoạt với LPS. Tóm lại, kết quả của chúng tôi chỉ ra rằng IL-10 có tác động điều hòa quan trọng trên các đáp ứng miễn dịch và viêm nhiễm do khả năng của nó làm giảm biểu hiện phức hợp MHC II và ức chế sản xuất các cytokine gây viêm bởi bạch cầu đơn nhân.

Mục tiêu: Xác định tác dụng phụ và tính khả thi của cisplatin và carboplatin khi kết hợp lần lượt với paclitaxel làm liệu pháp đầu tay trong ung thư biểu mô buồng trứng tiến triển.

Bệnh nhân và phương pháp: Các bệnh nhân được chỉ định ngẫu nhiên để nhận paclitaxel 175 mg/m² qua đường tĩnh mạch dưới dạng truyền trong 3 giờ, sau đó là cisplatin 75 mg/m² hoặc carboplatin (diện tích dưới đường cong nồng độ-thời gian huyết tương là 5), cả hai đều vào ngày 1. Liệu trình được lặp lại mỗi ba tuần trong ít nhất sáu chu kỳ. Phụ nữ được chỉ định paclitaxel-cisplatin phải nhập viện, trong khi phác đồ carboplatin được cung cấp cho bệnh nhân ngoại trú.

Kết quả: Tổng cộng có 208 bệnh nhân đủ tiêu chuẩn đã được ngẫu nhiên. Cả hai phác đồ đều có thể được cung cấp ở liều lượng tối ưu và không có sự trì hoãn đáng kể. Paclitaxel-carboplatin gây ra ít buồn nôn và nôn hơn đáng kể (P < .01) và ít độc tính thần kinh ngoại vi hơn (P = .04) nhưng lại gây nhiều giảm bạch cầu hạt và giảm tiểu cầu hơn (P < .01). Tỷ lệ đáp ứng tổng thể ở 132 bệnh nhân có bệnh đo được là 64% (84 trong số 132 bệnh nhân), và đối với bệnh nhân có nồng độ CA 125 tăng lúc bắt đầu, là 74% (132 trong số 178 bệnh nhân). Với thời gian theo dõi trung bình là 37 tháng, thời gian sống sót không bệnh tiến triển trung bình của tất cả bệnh nhân là 16 tháng và thời gian sống sót tổng thể trung bình là 31 tháng. Số lượng bệnh nhân nhỏ tham gia vào nghiên cứu gây ra các khoảng tin cậy (CIs) rộng quanh tỷ số nguy cơ đối với sống sót không bệnh tiến triển của paclitaxel-carboplatin so với paclitaxel-cisplatin (tỷ số nguy cơ, 1.07; 95% CI, 0.78 đến 1.48) và không cho phép kết luận về hiệu quả.

Kết luận: Paclitaxel-carboplatin là một phác đồ khả thi cho bệnh nhân ngoại trú với ung thư buồng trứng và có hồ sơ độc tính tốt hơn so với paclitaxel-cisplatin.

Arsenic trioxide, khi được sử dụng như một tác nhân đơn lẻ, đã chứng minh được hiệu quả trong việc gây ra sự thuyên giảm phân tử ở bệnh nhân mắc bệnh bạch cầu tiền tủy bào cấp (APL). Tuy nhiên, có rất ít dữ liệu về kết quả lâu dài khi sử dụng arsenic trioxide đơn lẻ trong điều trị các trường hợp mới chẩn đoán APL. Từ tháng 1 năm 1998 đến tháng 12 năm 2004, 72 trường hợp mới được chẩn đoán APL được điều trị với một quy trình sử dụng arsenic trioxide đơn lẻ tại trung tâm của chúng tôi. Thuyên giảm huyết học hoàn toàn đạt được ở 86.1% số bệnh nhân. Với thời gian theo dõi trung bình 25 tháng (khoảng: 8-92 tháng), ước tính Kaplan-Meier trong 3 năm của EFS, DFS và OS lần lượt là 74.87% ± 5.6%, 87.21% ± 4.93%, và 86.11% ± 4.08%. Những bệnh nhân được chẩn đoán với chỉ số bạch cầu (WBC) dưới 5 × 10^9/L và số lượng tiểu cầu cao hơn 20 × 10^9/L (n = 22 [30.6%]) có tiên lượng rất tốt với chế độ điều trị này (EFS, OS và DFS là 100%). Phần lớn, hồ sơ độc tính của chế độ điều trị là nhẹ và có thể đảo ngược. Sau khi gây thuyên giảm, chế độ điều trị này được thực hiện trên cơ sở ngoại trú. Sử dụng arsenic trioxide đơn lẻ như trong loạt nghiên cứu này trong việc quản lý các trường hợp mới chẩn đoán APL liên quan với các đáp ứng so sánh được với các chế độ hóa trị liệu truyền thống. Hơn nữa, chế độ này ít độc tính và có thể được thực hiện trên cơ sở ngoại trú sau khi gây thuyên giảm.

Tóm tắt—Xơ vữa động mạch được khởi phát bằng sự xâm nhập của bạch cầu đơn nhân vào không gian dưới mô nội mạc của thành động mạch và sự tích tụ lipid của đại thực bào đã được kích hoạt. Các cơ chế phân tử liên quan đến hành vi bất thường của đại thực bào trong tiến triển bệnh xơ vữa chỉ được công bố một phần. Chitotriosidase và protein sụn gp-39 ở người (HC gp-39) là thành viên của họ protein chitinase và được biểu hiện trong đại thực bào chất đầy lipid tích tụ ở nhiều cơ quan trong bệnh Gaucher. Ngoài ra, như đã chỉ ra trong nghiên cứu này, chitotriosidase và HC gp-39 có thể được cảm ứng với động học khác nhau ở các đại thực bào nuôi cấy. Chúng tôi đã khảo sát sự biểu hiện của những gen giống chitinase này trong thành mạch xơ vữa ở người bằng cách lai tại chỗ trên các mẫu xơ vữa lấy từ động mạch đùi (4 mẫu), động mạch chủ (4 mẫu), động mạch chi dưới (3 mẫu), động mạch cảnh (4 mẫu), và động mạch vành (1 mẫu), cũng như 5 mẫu lấy từ mô mạch dường như bình thường. Chúng tôi lần đầu tiên chỉ ra rằng sự biểu hiện của chitotriosidase và HC gp-39 được gia tăng mạnh mẽ trong các nhóm đại thực bào khác biệt trong mảng xơ vữa. Mẫu biểu hiện của chitotriosidase và HC gp-39 được so sánh và chứng tỏ khác biệt so với các mẫu quan sát của protein nền ngoại bào osteopontin và dấu hiệu đại thực bào phosphatase acid kháng tartrate. Dữ liệu của chúng tôi nhấn mạnh sự biến đổi kiểu hình đáng kể giữa các đại thực bào có trong tổn thương xơ vữa. Hơn nữa, hoạt động enzym chitotriosidase được chứng tỏ là tăng lên đến 55 lần trong các chiết xuất từ mô xơ vữa. Mặc dù chức năng của chitotriosidase và HC gp-39 chưa được xác định, chúng tôi đưa ra giả thuyết về vai trò trong di cư tế bào và tái tạo mô trong quá trình phát triển xơ vữa.

Mục tiêu: Đánh giá hiệu quả của cấy ghép dị chủng với điều kiện cường độ giảm (RIC) ở 30 bệnh nhân mắc bệnh bạch cầu lympho mãn tính (CLL) tiên lượng xấu và/hoặc các đặc điểm phân tử/cytogenetic có nguy cơ cao.

Thiết kế Nghiên cứu: 83% bệnh nhân có bệnh chủ động tại thời điểm cấy ghép, cụ thể là 14 trong số 23 bệnh nhân được phân tích (60%) có trạng thái gen chuỗi nặng biến đổi kháng thể không được chuyển đổi (IgVH); 8 trong số 25 bệnh nhân (32%) có 11q−, với bốn trong số họ cũng hiển thị IgVH không được chuyển đổi; và sáu (24%) có 17p− (năm cũng không được chuyển đổi).

Kết quả: Sau khi theo dõi trung bình 47,3 tháng, tất cả 22 bệnh nhân còn sống đều không mắc bệnh; tỷ lệ sống sót toàn bộ và không biến cố (EFS) trong 6 năm là 70% và 72%, đánh giá ngược lại. Theo đặc điểm phân tử/cytogenetic, tỷ lệ sống sót và EFS cho CLL không được chuyển đổi và/hoặc với bất thường 11q− (n = 13) là 90% và 92%, không khác biệt đáng kể so với những người có thể kết hợp bình thường tại chỗ, 13q− và +12, hoặc thêm CLL (n = 7). Tất cả sáu bệnh nhân bị mất đoạn 17p đã được cấy ghép với bệnh hoạt động, bao gồm ba người với bệnh kháng. Tất cả trừ một trong số họ đã đạt được hoàn toàn lui bệnh sau khi cấy ghép và hai trong đó còn sống và không mắc bệnh. Tỷ lệ tử vong không do tái phát (NRM) là 20%; hơn hai dòng trước khi cấy ghép là một yếu tố tiên lượng độc lập cho NRM (P = 0,02), EFS (P = 0.02), và tỷ lệ sống sót toàn bộ (P = 0.01). Bệnh nhân trên 55 tuổi có nguy cơ NRM cao hơn (tỷ số nguy cơ, 12.8; khoảng tin cậy 95%, 1.5-111). Bệnh tồn dư tối thiểu được theo dõi bằng phương pháp dòng chảy đa tham số trong 21 bệnh nhân. Loại bỏ tế bào CD79/CD5/CD19/CD23 trong tủy xương đạt được tại 68% và 94% bệnh nhân vào ngày 100 và ngày 360, tương ứng.

Kết luận: Theo kết quả này, cấy ghép dị chủng với RIC có thể khắc phục tiên lượng bất lợi của bệnh nhân với CLL không được chuyển đổi cũng như những người có 11q− hoặc 17p−.

Burkholderia pseudomallei là tác nhân gây bệnh của melioidosis, trong đó yếu tố dự hậu chính là đái tháo đường. Bạch cầu đa nhân trung tính (PMNs) tiêu diệt mầm bệnh ở môi trường ngoài bằng cách giải phóng bẫy ngoại bào của bạch cầu trung tính (NETs). PMNs đóng vai trò quan trọng trong việc kiểm soát melioidosis, nhưng sự tham gia của NETs trong việc tiêu diệt B. pseudomallei vẫn còn chưa rõ ràng. Trong nghiên cứu này, chúng tôi đã chứng minh rằng NETs diệt khuẩn đã được giải phóng từ PMNs của con người để đáp ứng với B. pseudomallei theo cách phụ thuộc vào liều lượng và thời gian. B. pseudomallei tạo NETs cần sự kích hoạt NADPH oxidase nhưng không cần các con đường tín hiệu phosphatidylinositol-3 kinase, kinase kích hoạt bởi tác nhân gây mitogen, hay Src family kinase. Các biến thể của B. pseudomallei bị khiếm khuyết trong hệ thống tiết protein loại III liên quan đến độc lực Bsa (T3SS) hoặc polysaccharide của vỏ bọc I (CPS-I) đã gây ra mức độ NETs tăng cao. Sự cảm ứng NETs bởi các biến thể này có liên quan đến việc tăng tiêu diệt vi khuẩn, thực bào và sự bùng nổ oxy hóa bởi PMNs. Tổng hợp lại, dữ liệu ngụ ý rằng T3SS và vỏ bọc có thể đóng một vai trò trong việc né tránh cảm ứng của NETs. Quan trọng hơn, PMNs từ các đối tượng bị đái tháo đường giải phóng NETs ở mức độ thấp hơn PMNs từ các đối tượng khỏe mạnh. Việc điều hòa sự hình thành NETs do đó có thể liên quan đến cơ chế sinh bệnh và kiểm soát melioidosis.