Bạch cầu là gì? Các công bố khoa học về Bạch cầu

Mặc dù phân tích biểu hiện RNA toàn bộ hệ gen đã trở thành một công cụ thường xuyên trong nghiên cứu y sinh, việc rút ra hiểu biết sinh học từ thông tin đó vẫn là một thách thức lớn. Tại đây, chúng tôi mô tả một phương pháp phân tích mạnh mẽ gọi là Phân tích Làm giàu Bộ gen (GSEA) để diễn giải dữ liệu biểu hiện gen. Phương pháp này đạt được sức mạnh của nó bằng cách tập trung vào các bộ gen, tức là các nhóm gen chia sẻ chức năng sinh học chung, vị trí nhiễm sắc thể hoặc sự điều hòa. Chúng tôi chứng minh cách GSEA cung cấp những hiểu biết sâu sắc vào một số tập dữ liệu liên quan đến ung thư, bao gồm bệnh bạch cầu và ung thư phổi. Đáng chú ý, trong khi phân tích từng gen cho thấy ít giống nhau giữa hai nghiên cứu độc lập về sự sống sót của bệnh nhân ung thư phổi, GSEA lại tiết lộ nhiều con đường sinh học chung. Phương pháp GSEA được hiện thực hóa trong một gói phần mềm miễn phí, cùng với một cơ sở dữ liệu ban đầu gồm 1.325 bộ gen định nghĩa sinh học.

Một mô hình khảm lỏng được trình bày về tổ chức và cấu trúc thô của các protein và lipid trong màng sinh học. Mô hình này phù hợp với các giới hạn áp đặt bởi nhiệt động lực học. Trong mô hình này, các protein có vai trò quan trọng trong màng là một tập hợp không đồng nhất các phân tử hình cầu, mỗi phân tử được sắp xếp theo cấu trúc amphipathic , tức là, với các nhóm ion và cực mạnh nhô ra khỏi màng vào pha nước, và các nhóm không phân cực chủ yếu bị chôn vùi trong phần nội địa kỵ nước của màng. Các phân tử hình cầu này được lồng một phần trong ma trận phospholipid. Phần lớn phospholipid được tổ chức thành một lớp kép lỏng không liên tục, mặc dù một phần nhỏ của lipid có thể tương tác cụ thể với các protein màng. Do đó, cấu trúc khảm lỏng tương tự về mặt hình thức như một dung dịch có hướng hai chiều của các protein (hoặc lipoprotein) toàn phần trong dung môi lớp lipid phospho nhớt. Các thí nghiệm gần đây với nhiều kỹ thuật khác nhau và nhiều hệ màng khác nhau đều phù hợp với và góp phần bổ sung nhiều chi tiết cho mô hình khảm lỏng. Do đó, có vẻ hợp lý để đề xuất các cơ chế khả dĩ cho các chức năng màng và các hiện tượng do màng trung gian dưới ánh sáng của mô hình. Là ví dụ, các cơ chế có thể khảo nghiệm bằng thực nghiệm đang được đề xuất để giải thích các biến đổi trên bề mặt tế bào trong chuyển hóa ác tính và các hiệu ứng cộng tác thể hiện trong tương tác của màng với các ligand cụ thể.

Ghi chú thêm trong bản in : Kể từ khi bài báo này được viết, chúng tôi đã thu được bằng chứng siêu vi cấu trúc electron rằng các vị trí liên kết concanavalin A trên các màng của virus SV40 biến đổi nguyên bào sợi chuột (tế bào 3T3) có mật độ tập trung nhiều hơn so với các vị trí trên màng tế bào bình thường, như tiên đoán bởi giả thuyết biểu diễn trong Hình 7B. Cũng đã xuất hiện một nghiên cứu của Taylor
et al.
cho thấy các hiệu ứng đáng kể được tạo ra trên bạch cầu lympho khi bổ sung các kháng thể nhắm vào các phân tử miễn dịch bề mặt của chúng. Các kháng thể gây ra sự tái phân bố và ẩm bào của các phân tử miễn dịch bề mặt này, do đó trong khoảng 30 phút ở 37°C, các phân tử miễn dịch bề mặt hoàn toàn bị loại ra khỏi màng. Những hiệu ứng này không xảy ra, tuy nhiên, nếu các kháng thể hoá trị đôi được thay thế bằng các đoạn Fab hoá trị đơn của chúng hoặc nếu các thí nghiệm kháng thể được thực hiện ở 0°C thay vì 3°C. Những kết quả này và các kết quả liên quan khác mạnh mẽ chỉ ra rằng các kháng thể bivalen tạo ra sự tập hợp của các phân tử miễn dịch bề mặt ở cấu trúc mặt phẳng của màng, điều này chỉ xảy ra nếu các phân tử miễn dịch có thể tự do khuếch tán trong màng. Sự tập hợp sau đó kích hoạt ẩm bào các thành phần màng bằng một cơ chế chưa được biết đến. Những biến đổi màng như vậy có thể có tầm quan trọng rất lớn trong việc kích thích phản ứng kháng thể đối với kháng nguyên, cũng như trong các quá trình khác của sự phân hóa tế bào.

Phân loại của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) về các khối u của các mô huyết học và bạch huyết lần cuối được cập nhật vào năm 2008. Kể từ đó, đã có nhiều tiến bộ trong việc xác định các dấu hiệu sinh học độc đáo liên quan đến một số khối u tủy và bạch cầu cấp tính, chủ yếu xuất phát từ phân tích diễn giải gen và giải trình tự thế hệ tiếp theo, có thể cải thiện đáng kể tiêu chí chẩn đoán cũng như độ liên quan về tiên lượng của các thực thể hiện đang được bao gồm trong phân loại của WHO và cũng gợi ý về những thực thể mới cần được thêm vào. Do đó, có một nhu cầu rõ ràng về việc sửa đổi phân loại hiện tại. Các sửa đổi đối với các danh mục bệnh u tủy và bạch cầu cấp tính sẽ được công bố trong một tài liệu riêng vào năm 2016 và phản ánh sự đồng thuận ý kiến của các nhà bệnh học huyết học, huyết học học, bác sĩ ung bướu và bác sĩ di truyền học. Ấn bản năm 2016 đại diện cho một sự sửa đổi của phân loại trước đó hơn là một phân loại hoàn toàn mới và cố gắng kết hợp các dữ liệu lâm sàng, tiên lượng, hình thái, miễn dịch định danh và di truyền mới nổi lên kể từ ấn bản trước. Các thay đổi lớn trong phân loại và lý do của chúng được trình bày ở đây.

Bạch cầu phản ứng với lipopolysaccharide (LPS) ở nồng độ nano gram trên mililit bằng cách tiết ra cytokine như yếu tố hoại tử khối u-α (TNF-α). Tiết ra quá mức TNF-α gây sốc nội độc tố, một biến chứng nhiễm trùng có khả năng gây tử vong lớn. LPS trong máu nhanh chóng liên kết với protein huyết thanh, protein liên kết lipopolysaccharide (LBP) và các phản ứng tế bào với mức độ LPS sinh lý phụ thuộc vào LBP. CD14, một kháng nguyên biệt hóa của bạch cầu đơn nhân, đã được phát hiện liên kết với các phức hợp LPS và LBP, và việc chặn CD14 bằng kháng thể đơn dòng đã ngăn cản việc tổng hợp TNF-α bởi máu toàn thể được ủ với LPS. Do đó, LPS có thể kích thích các phản ứng bằng cách tương tác với một protein liên kết hòa tan trong huyết thanh, sau đó liên kết với protein bề mặt tế bào CD14.

Nghiên cứu hiện tại chứng minh rằng bạch cầu đơn nhân người được kích hoạt bằng lipopolysaccharides (LPS) có khả năng sản xuất mức cao interleukin 10 (IL-10), trước đây được gọi là yếu tố ức chế tổng hợp cytokine (CSIF), phụ thuộc vào liều lượng. IL-10 có thể được phát hiện 7 giờ sau khi kích hoạt bạch cầu đơn nhân và mức tối đa của sự sản xuất IL-10 được quan sát sau 24-48 giờ. Những động học này chỉ ra rằng việc sản xuất IL-10 bởi bạch cầu đơn nhân người tương đối muộn so với sự sản xuất IL-1 alpha, IL-1 beta, IL-6, IL-8, yếu tố hoại tử khối u alpha (TNF alpha), và yếu tố kích thích thuộc địa bạch cầu trung tính (G-CSF), tất cả đều được tiết ra ở mức cao từ 4-8 giờ sau khi kích hoạt. Việc sản xuất IL-10 bởi bạch cầu đơn nhân được kích hoạt bởi LPS, tương tự như của IL-1 alpha, IL-1 beta, IL-6, IL-8, TNF alpha, yếu tố kích thích thuộc địa bạch cầu đại thực bào (GM-CSF), và G-CSF, bị ức chế bởi IL-4. Hơn nữa, chúng tôi chứng minh rằng IL-10, được thêm vào bạch cầu đơn nhân, khi được kích hoạt bởi interferon gamma (IFN-gamma), LPS, hoặc các tổ hợp của LPS và IFN-gamma vào đầu giai đoạn nuôi cấy, giảm mạnh sản xuất IL-1 alpha, IL-1 beta, IL-6, IL-8, TNF alpha, GM-CSF, và G-CSF ở mức phiên mã. Viral-IL-10, với các hoạt động sinh học tương tự trên tế bào người, cũng ức chế sản xuất TNF alpha và GM-CSF bởi bạch cầu đơn nhân sau khi kích hoạt LPS. Kích hoạt bạch cầu đơn nhân bằng LPS với sự hiện diện của các kháng thể đơn dòng trung hòa anti-IL-10 dẫn đến sản xuất một lượng cytokine lớn hơn so với điều trị chỉ với LPS, chỉ ra rằng IL-10 được sản xuất nội sinh đã ức chế sản xuất IL-1 alpha, IL-1 beta, IL-6, IL-8, TNF alpha, GM-CSF, và G-CSF. Ngoài ra, IL-10 có tác động tự điều hòa vì nó ức chế mạnh mẽ sự tổng hợp mRNA IL-10 trong bạch cầu đơn nhân được kích hoạt bằng LPS. Hơn nữa, IL-10 được sản xuất nội sinh được tìm thấy là chịu trách nhiệm cho việc giảm biểu hiện phức hợp hòa hợp mô chính II (MHC) sau khi bạch cầu đơn nhân được kích hoạt với LPS. Tóm lại, kết quả của chúng tôi chỉ ra rằng IL-10 có tác động điều hòa quan trọng trên các đáp ứng miễn dịch và viêm nhiễm do khả năng của nó làm giảm biểu hiện phức hợp MHC II và ức chế sản xuất các cytokine gây viêm bởi bạch cầu đơn nhân.

Tài liệu này cập nhật và mở rộng Hướng dẫn về Sốt và Thiếu máu Bạch cầu của Hiệp hội Bệnh truyền nhiễm Hoa Kỳ (IDSA) được công bố năm 1997 và lần đầu được cập nhật vào năm 2002. Hướng dẫn này được tạo ra nhằm hỗ trợ việc sử dụng các tác nhân kháng khuẩn trong việc quản lý bệnh nhân bị ung thư có triệu chứng sốt và thiếu máu bạch cầu do hoá trị liệu gây ra.

Các tiến bộ gần đây trong phát triển và công nghệ thuốc kháng khuẩn, kết quả thử nghiệm lâm sàng và kinh nghiệm lâm sàng phong phú đã cung cấp thông tin cho các phương pháp và khuyến nghị trong tài liệu này. Kể từ lần cập nhật trước vào năm 2002, chúng tôi đã có định nghĩa rõ ràng hơn về các nhóm bệnh nhân ung thư có thể được hưởng lợi nhiều nhất từ việc phòng ngừa bằng kháng sinh, kháng nấm và kháng virut. Hơn nữa, việc phân loại bệnh nhân thiếu máu bạch cầu thành nhóm nguy cơ cao và nguy cơ thấp đối với nhiễm trùng dựa trên triệu chứng lâm sàng, loại ung thư nền, loại liệu pháp và các bệnh phối hợp đã trở nên thiết yếu trong thuật toán điều trị. Phân loại nguy cơ được khuyến nghị là điểm khởi đầu cho việc quản lý bệnh nhân có sốt và thiếu máu bạch cầu. Ngoài ra, việc phát hiện sớm các nhiễm trùng nấm xâm lấn đã dẫn đến tranh luận về việc sử dụng tối ưu liệu pháp kháng nấm thực nghiệm hay dự phòng, mặc dù các thuật toán vẫn đang tiếp tục phát triển.

Những điều không thay đổi là chỉ định cho liệu pháp kháng sinh thực nghiệm ngay lập tức. Điều này vẫn đúng rằng tất cả bệnh nhân có triệu chứng sốt và thiếu máu bạch cầu cần được điều trị nhanh chóng và toàn diện bằng kháng sinh để điều trị cả các tác nhân gram dương và gram âm.

Cuối cùng, chúng tôi lưu ý rằng tất cả các thành viên Ban cố vấn đều đến từ các tổ chức ở Hoa Kỳ hoặc Canada; do đó, những hướng dẫn này được phát triển trong bối cảnh thực hành ở Bắc Mỹ. Một số khuyến nghị có thể không áp dụng nhiều ở những nơi khác bên ngoài Bắc Mỹ, nơi có sự khác biệt về kháng sinh có sẵn, các tác nhân gây bệnh chính và/hoặc điều kiện kinh tế liên quan đến chăm sóc sức khỏe. Dù ở đâu, sự cảnh giác lâm sàng và điều trị ngay lập tức là chìa khóa chung để quản lý bệnh nhân thiếu máu bạch cầu có sốt và/hoặc nhiễm trùng.

Các tiêu chí chuẩn hóa để chẩn đoán và đánh giá phản ứng là cần thiết để diễn giải và so sánh các thử nghiệm lâm sàng cũng như để phê duyệt các tác nhân điều trị mới bởi các cơ quan quản lý. Do đó, một Nhóm làm việc được tài trợ bởi Viện Ung thư Quốc gia (NCI-WG) về bệnh bạch cầu lympho mãn tính (CLL) đã công bố hướng dẫn cho thiết kế và thực hiện các thử nghiệm lâm sàng cho bệnh nhân mắc CLL vào năm 1988, và được cập nhật vào năm 1996. Trong thập kỷ qua, đã có những tiến bộ đáng kể trong việc xác định các dấu ấn tiên lượng mới, các thông số chẩn đoán và các lựa chọn điều trị. Điều này đã thúc đẩy Hội thảo Quốc tế về Bệnh bạch cầu lympho mãn tính (IWCLL) đưa ra các khuyến nghị cập nhật cho việc quản lý CLL trong các thử nghiệm lâm sàng và thực hành chung.

Liệu pháp tế bào T CAR CD19 đạt được mức độ thuyên giảm hoàn toàn ở 88% trong số 16 bệnh nhân người lớn mắc bệnh bạch cầu lympho cấp tính tái phát hoặc kháng trị.

Sự kích hoạt trong các dịch siêu natant chứa interleukin 2 (IL-2) không có lectin từ tế bào bạch cầu đơn nhân máu ngoại vi (PBL) của bệnh nhân ung thư hoặc cá nhân bình thường dẫn đến biểu hiện khả năng ly giải tế bào đối với 20 trong số 21 tế bào khối u rắn tươi kháng tự nhiên được thử nghiệm. Các tế bào khối u rắn tươi có kháng thể đối với sự ly giải do NK trung gian trong 10 tương tác PBL-khối u tự chủ của bệnh nhân và từ 17 cá nhân bình thường được thử nghiệm với 13 khối u tươi đồng loại. Cần phải nuôi cấy PBL trong IL-2 trong 2-3 ngày để biểu hiện các tế bào giết người được kích hoạt bởi lymphokine (LAK), và hoạt tính ly giải đối với nhiều mục tiêu khối u tươi và đã được nuôi cấy kháng NK phát triển song song. IL-2 tự chủ có chức năng trong sự kích hoạt LAK, cũng như các chuẩn bị IL-2 đã được tách interferon. Chiếu xạ PBL đáp ứng trước khi nuôi cấy trong IL-2 đã ngăn cản sự phát triển của LAK. Các tiền thân của LAK có mặt trong PBL đã được tách khỏi các tế bào bám dính và trong các tế bào lympho ống ngực thiếu NK, cho thấy rằng tiền thân này không phải là một đại thực bào hay một tế bào NK. Các tác nhân LAK thể hiện các dấu hiệu tế bào T được xác định bằng huyết thanh của OKT.3, Leu-1 và 4F2, nhưng không thể hiện dấu hiệu đại thực bào/NK OKM-1. Sự ly giải của các khối u rắn tươi tự chủ bởi LAK từ PBL của bệnh nhân ung thư đã được chứng minh trong 85% các tổ hợp bệnh nhân-khối u tươi. Dữ liệu của chúng tôi cung cấp bằng chứng rằng hệ thống LAK là một hiện tượng khác biệt với cả hệ thống NK hay CTL, có thể lý giải cho một số lượng lớn các khả năng ly giải không cổ điển đã được báo cáo. Vai trò sinh học của các tế bào LAK vẫn chưa được biết đến, mặc dù có đề xuất rằng các tế bào này có thể hoạt động trong sự giám sát miễn dịch chống lại các khối u rắn ở người.

Các tế bào T được chuyển giao và sửa đổi gen mở rộng trong cơ thể, tiêu diệt các tế bào bạch cầu ung thư và hình thành các tế bào nhớ chức năng ở bệnh nhân.